经典案例

治疗史:

初诊 右半结肠切除,淋巴结清扫;FOLFOX4(6个月)

11个月后 腹膜转移、肺栓塞 FOLFIRI+贝伐单抗(9周期)、腹膜减瘤术、腹腔热灌注化疗

12个月后 腹膜进展 检测KRAS野生型 伊立体康+西妥昔单抗、二次腹膜减瘤术、卡培他滨+贝伐单抗、索拉非尼+帕尼单抗(索拉非尼+帕尼单抗治疗效果较好,疾病得到控制)

9个月后 多发转移(腹膜、肝、肺) NGS测序:KRASwt, PIK3CAwt, HER2wt, BRAFV600E;提示可能对BRAF抑制剂维罗非尼、达拉非尼敏感;

1个月后 临床症状缓解 维罗非尼治疗

3个月后 转移灶明显变小 维罗非尼治疗

6个月后 疾病控制 维罗非尼治疗

检测方案:

诺易康标准版——结直肠癌48基因

检测结果:

KRAS wt, PIK3CA wt, HER2 wt, BRAFV600E

治疗方案:

非适应症用药:维罗非尼、达拉非尼(FDA批准用于黑色素瘤)

影像报告:

A服用维罗非尼前的CT扫描结果                                            B口服维罗非尼3个月CT扫描结果                                            C口服维罗非尼6个月CT扫描结果

点评:

BRAF基因属于RAF基因家族,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其异源二聚体复合物可以激活下游MEK、ERK蛋白,进而激活MAPK信号通路,参与细胞的增殖、分化等生物学功能。MAPK信号通路中,BRAF基因在EGFR的下游,BRAF的激活突变对EGFR的单克隆抗体药物或TKIs药物具有耐药性。BRAF基因突变在甲状腺癌、黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞癌及结直肠癌等癌症中均有报道,在结直肠癌中的突变频率约为11%。其中BRAF V600E突变是研究较明确的激活突变,且FDA已批准维罗非尼及达拉非尼用于BRAF V600E突变的黑色素瘤的治疗。

本案例中的患者在经过多线治疗之后,尤其经过EGFR单克隆抗体治疗出现进展后,通过诺易康结直肠癌48基因套餐检测发现BRAF V600E突变,进而根据用药提示信息使用维罗非尼,最终疾病得到控制。一方面,通过NGS检测发现BRAF V600E突变解释了患者使用西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单抗药物后最终出现疾病进展的原因,另一方面,BRAF V600E的检出提示患者非适应症靶向药维罗非尼获益的可能性,并通过用药真正获益。

患者虽然通过BRAF抑制剂维罗非尼获益,病灶减小,但是依然存在耐药的风险。一些MAPK信号通路下游基因如MEK等的激活、旁路激活机制如PIK3CA/Akt信号通路的激活或PTEN等抑癌基因的失活,也会导致EGFR、BRAF抑制剂的耐药性。因此,建议患者服药过程中注意监测相关基因的状态,以便及时发现耐药,调整治疗方案。