靶向代谢组学

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经典案例

膳食纤维选择性促进肠道细菌减轻2型糖尿病

Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes

研究对象: 人和小鼠的粪便
发表时间: 2018 年3月
发表期刊: Science
影响因子: 41.058

一、研究背景

肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统,与人类保持共生关系对人类健康至关重要。人体宿主为微生物提供不易消化的碳水化合物支持细菌生长,反过来,细菌产生短链脂肪酸(SCFA)为宿主细胞提供能量底物、减轻炎症、调节饱腹感等。发现其中2型糖尿病(T2DM)的发生与短链脂肪酸缺乏相关,在临床试验中,增加摄入不易消化的碳水化合物(膳食纤维)可以改变 T2DM 的疾病表型,但数百种肠道微生物影响 SCFA 的产生,找到针对恢复 SCFA 产生的微生物,能够找到一种治疗 T2DM 的方法。

二、研究策略

三、研究结果

1. T2DM 患者高纤维饮食改变肠道微生物群和葡萄糖稳态

T2DM 指标血红蛋白A1c(HbA1c)水平在两组中均随时间显著下降;从第28天开始,W组减幅更大(图1A),干 预结束后W组血糖控制(HbA1c<7%)受试者数目显著高于U组(图 1B)。空腹、餐后血糖变化趋势相同,W组血糖 在第28天达到最低(图1C-D)。临床数据表明,增加可发酵的碳水化合物供应能够改善 T2DM 患者的临床代谢。 为进一步确定血糖与高纤维饮食及肠道微生物之间的关系,将受试者干预前后的肠道微生物移植到无菌小鼠。W-Post 组血糖水平最低(图1E),基因丰度高于U组(图1F),证明肠道微生物群在膳食纤维调节对 T2DM 患者葡萄 糖稳态有一定的改善作用。

图1 T2DM患者高纤维饮食改变肠道微生物群和葡萄糖稳态

2. 高纤维饮食改变 T2DM 患者肠道细菌的碳水化合物发酵

肠道微生物宏基因组学,共鉴定到192,236个碳水化合物活性酶编码基因,315个 CAZy家族。发现干预前后所有样本显著分离(图2A),纤维饮食对碳水化合物代谢有一定的干预能力。W和U组中乙酸产生途径明显富集(图2B),W组丁酸显著富集(图 2C),与粪便 SCFA 含量基本一致(图2D、E),编码其它 SCFAs 产生途径的基因没有改变或显著减少。两组在第28天粪便 pH 值均有显著下降(图2F)。pH 值的变化表明 SCFA 产生增加,酸化诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和多肽 YY 激素(PYY)增加(图2G),从而改善葡萄糖稳态。

图2 高纤维饮食改变T2DM患者肠道细菌的碳水化合物发酵

3. 高纤维素膳食促进 SCFA 产生

为研究携带产生 SCFA 基因的细菌,收集154个细菌基因组,并对普雷维特肠道菌基因组进行注释,注释到141个基 因组能够产生 SCFA。其中在第28天15种阳性反应菌株达到高峰(图3A),与图1中血糖稳态模式相同。在W组中,15 种阳性反应菌株均携带乙酸生成基因,其中5种同时具有丁酸生成能力(图3B)。在U组中只有3种乙酸生成菌增加(图 3C),基因数据与乙酸产生途径富集及粪便中乙酸含量增加趋势一致。

图3 高膳食纤维促进SCFA产生

4. T2DM 患者中产生 SCFA 的活性菌与代谢结果相关

微生物与宿主疾病表型之间的关系: W组 Lachnospiraceae 细菌 CAG 0409 与13项临床指标呈负相关,与U组无相关性(图4A)。接种 B. pseudocatenulatum 菌株 C95 显著降低高脂饮食所致肥胖小鼠的体重、脂肪、空腹血糖(图4B)。W组ASP(SCFA生产者)指数较高,反映了较好的临床结果,W组和U组为相似的时间轨迹(图4C);也就是说,HbA1c 在干预过程中从基线上升到第28天稳定, 当基线数据点和干预结束时,ASP 指数与 HbA1c 呈负相关(图4D)。这些发现证实了这组 ASP 在 T2DM 中重要的生理学作用,ASP 指数在第28天达到平台期,早期时间点(第28天)可以为后期(第84天)的治疗结果提供信息。

图4 T2DM 患者中产生 SCFA 的活性菌与代谢结果相关

研究结论

在这项研究中,确定了一组产生乙酸和丁酸的细菌菌株,高纤维促进 SCFA 产生,部分通过增加胰高血糖素样肽-1改善血红蛋白 A1c 水平,减少有害代谢物(吲哚和硫化氢)产生。

参考文献

Zhao L, Zhang F, Ding X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes[J]. Science, 2018, 359(6380):1151-1156.